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Souris BRGS A2DR2

Souris immunodéficiente pour la recherche en immuno-oncologie

Caractéristiques du modèle

Type :

Souris consanguine mutante, Mus musculus, OGM
Utilisation réservée aux utilisateurs du secteur privé

Modèle :

C-Rag2tm1Fwa-Il2rgtm1Cgn-SirpaNOD-Tg HLA-A*02-HHD Classe I et HLA-DRB1*15 Classe II


Provenance :

Institut Pasteur, 2022

Couleur et Génotype associée :

Souris albinos

Performance de reproduction :

Cryo, In vitro, In vivo


Cryo
In vivo
In vitro

Présentation du modèle et domaines d’application

La souche BRGS A2DR2 ou Balb/c Rag2 γc Sirpα est un modèle consanguin (fonds mixte Balb/c) sévèrement immunodéficient présentant 2 mutations génétiques Knock Out (KO) et un gène du fonds NOD : le gène γc KO (Interleukin 2 receptor gamma chaine, IL2rgTm1), le gène Rag2 KO (gène d’activation de la recombinase 2) et le gêne de la molécule Sirpα du fonds NOD. Ce modèle porte également deux transgènes exprimant les molécules HLA A2 et DR2.

La mutation Rag2Tm1 communément appelée Rag2 est une mutation KO du gène codant pour l’enzyme recombinase 2, qui joue un rôle primordial dans la génération des récepteurs T et B des lymphocytes. Cette absence bloque le développement des lymphocytes T et B et induit une déficience immunitaire. Les souris homozygotes pour cette mutation présentent une absence totale de cellules lymphocytaires T et B en périphérie.

La mutation IL2rgTm1 appelée γc est une mutation KO du gène codant pour la chaîne γc commune (notamment) aux interleukines (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 et IL-15). Ce gène est nécessaire pour la différenciation et la fonction de nombreuses cellules hématopoïétiques avec une incidence complète sur le développement des cellules Natural Killer (NK).

La combinaison de ces deux mutations Rag2Tm1IL2rgTm1, induit une immunodéficience sévère marquée par l’absence des cellules lymphocytaires T, B et NK.

La souche BRGS A2DR2 porte le gène Sirpα du fonds NOD présentant un polymorphisme particulier. L’expression de la protéine Sirpα (allèles fonds NOD) à la surface des macrophages de la moelle osseuse, permet une liaison de haute affinité avec les marqueurs CD47 des cellules hématopoïétiques humaines. Cette liaison induit un signal « don’t eat me » bloquant les macrophages murins et empêchant la phagocytose des cellules humaines greffées.

Il s’agit d’une particularité notable du fonds NOD (transféré par backross sur les mutants BRG) qui lui confère un avantage à la transplantation humaine et à la xénogreffe en général.

La souche BRGS A2DR2 porte les transgènes exprimant les molécules de HLA humaines A2 et DR2.

La souche BRGS A2DR2 se différencie des modèles NXG (NOD-PrkdcscidIL2rgTm1/Rj) par l’absence de la mutation Prkdcscid, communément appelée «SCID» pour « Severe Combinated Immunodeficiency ». La souche BRGS A2DR2 est ainsi plus résistante à l’irradiation, à l’injection de produits génotoxiques et au stress, conférant une utilisation plus stable et durable à la xénogreffe en général. Le modèle présente et des ganglions périphériques, permettant une optimisation des xénogreffes du système immunitaire humain, en augmentant la qualité, quantité et fonctionnalité des acteurs de l’immunité.

JANVIER LABS a obtenu la souche BRGS A2DR2 sous licence auprès de l’Institut Pasteur. L’utilisation de cette souche est réservée aux utilisateurs du secteur privé.

Les animaux sont élevés de manière à maintenir à la fois le fonds génétique et les mutations d’intérêt sous leurs formes homozygotes.

La souche BRGS A2DR2 est élevée en mode consanguin et le phénotype est contrôlé conformément à la JANVIER LABS GENETIC POLICY®.

Principales applications et domaines de recherche

Immunologie Maladies infectieuses Oncologie

Caractérisation phénotypique

Ce modèle a été entièrement caractérisé. Les paramètres immunologiques et hématologiques ont été analysés par le Centre Immunophénomique (Ciphe) de Marseille en France.

Analyse en cytométrie en flux, rate

Analyse représentative par cytométrie de flux confirmant l’absence de cellules B positives (CD19), de cellules T positives (CD4 et CD8) et de cellules NK (CD335) dans le sang périphérique des souris BRGS A2DR2.

  • Les intensités de fluorescence (MFI) représentent les expressions spécifiques des groupes de différenciations.
  • On obtient des nuages de points, chaque point représentant une cellule.
  • On peut alors déterminer les cellules négatives/simples et positives/doubles positives dans chaque population (définie par ” Cluster of Differentiation “), en fixant ou non les deux anticorps portant les fluorochromes.

Observations phénotypiques / physiologiques

Les souris BRGS A2DR2 sont viables, fertiles, de taille normale et ne présentent aucune anomalie physique ou comportementale évidente. L’examen histologique des tissus lymphoïdes révèle l’absence de cellules lymphoïdes et de certaines structures kystiques dans le thymus, une absence de follicules dans la rate, et une cellularité nettement réduite des ganglions lymphatiques.
Les souris BRGS A2DR2 sont déficientes en lymphocytes matures, les Ig sériques ne sont pas détectables.

Ces souris sont résistantes au développement de lymphomes, même après traitement par des radiations sublétales. Il a été démontré que ces souris mutantes supportent facilement la transplantation de cellules souches hématopoïétiques CD34+ humaines et représentent un modèle supérieur à longue durée de vie adapté aux études utilisant des stratégies de xénotransplantation.

Origine / Création

Les souris congéniques Balb/c Rag2 γc Sirpa ont été générés à l’Institut Pasteur, puis croisées (speed congenics) avec un fond BALB/c(n) pendant six générations.
La souche BRGS A2DR2 porte les transgènes exprimant les molécules HLA humaines A2 et DR2.
Des souris transgéniques HLA-A*02-HHD classe I et HLA-DRB1*15 classe II (fond B6), ont ensuite été croisées (>10 générations) à la souche Balb/c Rag2 γc Sirpa (BRGS), pour créer la souche BRGS A2DR2.

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