Souris humanisée BRGS TSLP-HIS
Caractéristiques du modèle
Type :
Souris transgénique consanguine
Modèle :
C-Rag2tm1-Il2rgtm1-SirpaNOD- Tg(Tslp)/Rj
Provenance :
Institut Pasteur, France, 2022
Couleur et Génotype associée :
Souris albinos
Performance de reproduction :
CD34 du cordon ombilical
Présentation du modèle et domaines d’application
Les souris humanisées CD34+ sont l’exemple même des modèles de souris en termes de modèles de substitution pour l’homme. Leur champ d’application s’étend de l’immunologie à l’oncologie, en passant par les maladies infectieuses. Cette approche innovante comble le fossé entre les études in vitro et les essais cliniques, fournissant une plateforme pour des recherches plus précises et translationnelles en immunologie et en médecine régénérative.
Dans ce cadre, les souris BRGS TSLP-HIS présentent des caractéristiques supplémentaires par rapport aux modèles standard en affichant un développement complet des tissus lymphoïdes secondaires (SLT) et en constituant le meilleur modèle à ce jour pour la dermatite atopique.
Le modèle de souris BRGS TSLP :
La souche BRGS TSLP est un modèle consanguin hautement immunodéficient caractérisé par deux mutations knock-out dans les gènes Il2rg et Rag2, entraînant un manque de cellules T, B et NK. La mutation Rag2 empêche la recombinaison des gènes VDJ, nécessaire à la formation des récepteurs des cellules B et T, tandis que la mutation Il2rg affecte la chaîne gamma c, essentielle à la différenciation et à la fonction des cellules immunitaires. Cette souche est également porteuse de la variante NOD du gène Sirpa, qui réduit la phagocytose des cellules humaines transplantées. Par rapport à la souche NXG, elle remplace la mutation Prkdcscid par un knock-out Rag2, ce qui la rend plus résistante à divers facteurs de stress et améliore sa stabilité pour les xénogreffes. En outre, elle surexprime la lymphopoïétine murine dérivée des cellules thymiques et stromales (Tslp).
Le processus d'humanisation
Le processus d’humanisation consiste à injecter des cellules humaines CD34+ provenant du sang de cordon ombilical dans des souris après induction d’une myéloablation. Cette technique permet le développement d’un système immunitaire humain fonctionnel et multi-ligne chez l’hôte murin. L’utilisation du sang de cordon ombilical comme source de cellules souches hématopoïétiques présente des avantages tels que l’accessibilité, les considérations éthiques et la possibilité d’obtenir diverses populations de cellules immunitaires.
La surexpression du gène Tslp conduit à la formation d’une gamme complète de ganglions lymphatiques (LN) contenant des cellules B et T humaines ségrégées. Par rapport à d’autres souris humanisées du système immunitaire, les souris BRGST-HIS présentent un thymus plus large, une présence accrue de cellules B matures et un plus grand nombre de cellules T folliculaires auxiliaires (TFH) produisant de l’IL-21, ce qui entraîne une augmentation des réponses spécifiques à l’antigène. En substance, les souris BRGST-HIS représentent avec précision l’impact du développement des SLT sur les réponses immunitaires humaines et offrent un modèle précieux pour l’étude et la manipulation de la régulation immunitaire.
La prise de greffe correcte du système immunitaire est évaluée entre les semaines 12 et 14 en s’assurant que plus de 20 % des cellules CD45+ humaines sont présentes dans le sang périphérique.
Services
L’équipe scientifique de Janvier Labs est toujours disponible pour vous aider à optimiser l’utilisation de nos souris BRGS-HIS. Contactez-nous pour savoir comment nous pouvons contribuer au succès de vos expériences.
En général, nos souris, accompagnées d’un rapport complet sur la greffe du système humain et l’état sanitaire, sont expédiées aux clients vers la 16e semaine après la greffe. Mais nous pouvons proposer de libérer les animaux plus tôt pour répondre à vos besoins.
La greffe de cellules CD34+ porteuses d’un HLA spécifique provenant d’un donneur peut être un outil précieux pour votre recherche. Nous proposons systématiquement la greffe avec des donneurs HLA-A*02:01, mais nous pouvons répondre à d’autres demandes.
Si des pourcentages spécifiques des compartiments lymphoïdes et myéloïdes sont souhaités pour adapter l’utilisation des souris NRG-HIS à vos besoins de recherche, nous pouvons choisir sélectivement les animaux qui répondent le mieux à vos exigences.
Caractérisation de la reconstitution des cellules immunitaires humaines chez les souris BRGS TSLP-HIS
Caractérisation du développement de la maladie d'Alzheimer chez les souris BRGST TSLP-HIS
Un modèle de dermatite atopique humaine
La dermatite atopique est une affection cutanée inflammatoire chronique caractérisée par des plaques de peau sèche, prurigineuse et enflammée. Elle touche généralement les personnes ayant des antécédents familiaux d’allergies, d’asthme ou d’eczéma, et peut s’aggraver sous l’effet de déclencheurs tels que les allergènes, les irritants ou le stress. Il s’agit d’une affection répandue, qui touche environ 15 à 20 % des enfants et 1 à 3 % des adultes dans le monde. Cette maladie entraîne non seulement des coûts financiers importants pour les patients et la société, mais elle a également un impact négatif considérable sur la qualité de vie des patients et de leur famille.
Alors que les BRGS TLSP non humanisés ne présentent pas de signes de développement de la DA, les souris BRGS TSLP-HIS présentent universellement des changements cliniques, histologiques, immunologiques et des commensaux cutanés ressemblant à la MA humaine. De multiples lignées hématopoïétiques humaines associées à la MA humaine ont été identifiées chez les souris BRGS TSLP-HIS, telles que les cellules Th2 et Th22 infiltrant la peau, les cellules B sécrétant des IgE et les mastocytes et basophiles exprimant l’hFcεRIα. Comme pour les résultats cliniques, il existe une forte corrélation entre la progression de la dermatite atopique et l’expression des récepteurs de chimiokines de la peau sur les cellules T CD4.
Ensemble, le BRGS TSLP-HIS constitue un nouveau modèle humanisé, présentant un développement accru du système immunitaire qui reflète l’impact du développement des TSL sur les réponses immunitaires humaines. Ce modèle offre une plateforme pour visualiser et étudier les mécanismes de régulation immunitaire.
En outre, ces souris constituent le premier modèle humain spontané de la dermatite atopique et représentent un modèle préclinique optimal pour l’évaluation de nouveaux médicaments.
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