Souris NRG Nude

Le modèle NRG Nude ou NOD Rag2 γc « nu » est une souche consanguine (fonds NOD) sévèrement immunodéficient présentant 2 mutations génétiques Knock Out (KO) et une mutation naturelle : le gène γc KO (Interleukin 2 receptor gamma chaine, IL2rgTm1) , le gène Rag2 KO (gène d’activation de la recombinase 2) et une mutation naturelle dite Nude (gène Foxn1nu/nu).

La mutation Rag2tm1 communément appelée Rag2 est une mutation KO du gène codant pour l’enzyme recombinase 2, qui joue un rôle primordial dans la génération des récepteurs des lymphocytes T et B. Cette absence bloque le développement des Lymphocytes T et B et induit une déficience immunitaire. Les souris homozygotes pour cette mutation présentent une absence totale de cellules lymphocytaires T et B en périphérie.

La mutation Il2rgtm1 appelée γc est une mutation KO du gène codant pour la chaîne gamma c commune (notamment) aux interleukines (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 et IL-15). Ce gène est nécessaire pour la différenciation et la fonction de nombreuses cellules hématopoïétiques avec une incidence complète sur le développement des cellules Natural Killer (NK).
La combinaison de ces deux mutations Rag2tm1-Il2rgtm1, induit une immunodéficience sévère avec absence des compartiments lymphocytaires T, B et NK.

La mutation Nude, « nu » Foxn1nu/nu est une mutation est une mutation autosomalerécessive du gène Foxn1 (Forkhead box N1), situé sur le chromosome 11, initialement identifiée et trouvée sur une colonie de souris non consanguines.
Cette mutation induit une aplasie du thymus (totale ou partielle) avec immunodécificience T et B associée. Mais la mutation est également responsable d’un défaut de kératinisation du follicule pileux et de l’épiderme. Ce défaut se traduit par la présence d’un duvet transitoire qui, lorsqu’il disparaît, entraine une absence presque totale de pelage.

La souche NRG Nude a également été contrôlée pour le polymorphisme du gène Sirpα. L’expression de la protéine Sirpα (allèles fonds NOD) à la surface des macrophages de la moelle osseuse, permet une liaison de haute affinité avec les marqueurs CD47 des cellules hématopoïétiques humaines. Cette liaison induit un signal « don’t eat me » bloquant les macrophages murins et empêchant la phagocytose des cellules humaines greffées. Il s’agit d’une particularité notable du fonds NOD qui lui confère un avantage à la transplantation humaine et la xénogreffe en général.

La souche NRG Nude se différencie de la souche NXG (NOD-Prkdcscid-Il2rgtm1/Rj) par l’absence de la mutation Prkdcscid, communément appelée «SCID» pour « Severe Combinated Immunodeficiency ». La souche NRG est ainsi plus résistante à l’irradiation, à l’injection de produits génotoxiques et au stress, conférant une utilisation plus stable et durable à la xénogreffe en général, l’absence de poils permet une utilisation en transplantation tumorale sous cutanée plus précise.

JANVIER LABS a obtenu la souche B6 Rag2γc (C57BL/6N-Rag2tm1-IL2rgtm1-SirpaNOD/Rj) par recombinaison homologue (cellules ES de sourisB6N), développée au Centre d’Immunophénomique (Ciphe, Marseille,France) en 2019.

Le modèle congénique NRG a ensuite été obtenu par high speed backcross (N=6) sur fonds NOD en 2021.
Le gène Nude, Foxn1nu/nu a ensuite été « backcrossé » sur le modèle NRG en 2022.

Les animaux sont élevés de manière à maintenir à la fois le fonds génétique que les mutations d’intérêt sous leurs formes homozygotes.
La souche NRG est élevée en mode consanguin et le phénotype est contrôlé conformément à la JANVIER LABS GENETIC POLICY®.

Principales applications et domaines de recherche